Magyar medicina
Diabetes mellitus - a kutya, az ember társa jóban és ... rosszban
Bölcsházy Gábor
A szerző bemutatja az ember egyik legrégibb hűséges társának, a kutya cukorbetegségének "történelmét", kitér az előfordulási gyakoriságra, a patológiára és a kezelésre. Bemutatja a kutyák cukorbetegségének irodalmát az első említésektől a napjainkig, valamint a kutya szerepét a mai diabetológiai alapkutatásban, és párhuzamokat von az ember cukorbetegségével, melytől nem sokban különbözik a kutya cukorbetegsége.
A cukorbetegség manapság, sok más fertőző és nem fertőző betegség, pl. az AIDS, vagy a rák mellett, az emberiség egyik jelentős betegségévé vált. Magyarországon a lakosság 5%-a cukorbeteg. Vannak olyan népcsoportok, mint pl. az észak-amerikai pima indiánok, amelyekben a lakosság több mint fele cukorbeteg. Az előjelzések szerint a cukorbetegek száma 10-15 éven belül az ipari és főleg a fejlődő országokban meg fog duplázódni. Bár a cukorbetegség nem fertőző betegség, mégis lehet "járvány"- szerű terjedéséről beszélni. Közismert tény, hogy a cukorbetegség ún. késői szövődményeket - súlyos szöveti, szervi elváltozásokat - okoz. Az Amerikai Egyesült Államokban például minden negyedik elhalálozás közvetlenül vagy közvetve a cukorbetegségre vezethető vissza. De nem csak az ember az egyetlen "állat"-faj, melynél a cukorbetegség előfordul. Számos állatfajban írták le a diabeteszt, és nemcsak az alapkutatás céljára diabetogén szerek (alloxán vagy sztreptoszotocin) által kiváltott formát, hanem az emberhez hasonlóan spontán fellépő diabeteszt is. A cukorbetegséget leírták már madárban, lóban (itt a napi exogén inzulinigény akár 400-500 N.E. is lehet!!!), szarvasmarhában, juhban, nyúlban, tengeri malacban, aranyhörcsögben. Ezekben az állatfajokban csak egy- egy esetről akad leírás. Macskában már gyakoribb, itt az előfordulási arány 0,1- 0,2%. Ugyanakkor a kutyákban, a kutyapopuláció 2-4%-a (az egyes szerzők véleménye eltérő) cukorbeteg. Említést érdemelnek ezen felül még a diabetesz alapkutatásban alkalmazott és külön erre a célra kitenyésztett cukorbeteg vérvonalú egértörzsek is. Mint ahogy az előzőkből kitűnik, a cukorbetegség komoly problémát és nagy kihívást jelent a humán gyógyászatban, az állatorvoslásban pedig a macska és a kutya cukorbetegsége mindennapos.
Történelmi áttekintés
A cukorbetegség emberben való előfordulásáról tudomásunk szerint először i.e. 1500 körül, az egyiptomi Ebers-papíruszban tettek említést.
A betegség nevének első szótagja - a "Diabetes" - az i.e. 200 körül élt apameiai Demetrios görög orvostól származik, ő adta a betegségnek a diabenein szóból eredő nevet; jelentése túláradó vizeletürítés. A "mellitus" jelző az 1674-ben élt Thomas Willis angol orvostól származik, aki cukorbetegek vizeletét megízlelve édesnek talál-ta azt. Appolinaire Bouchardat francia orvos írta le 1838-ban először, hogy a vizelet édes mivoltáért a szőlőcukor a felelős. Paul Langerhans 1869-ben írja le a róla elnevezett "Langerhans"-szigeteket. A szigetek endokrin funkcióját 1889-ben Oskar Minkovszki és Josef von Mehring fedezték fel kutyák hasnyálmirigyének eltávolítása után. Ugyanők figyelték meg a cukorbetegségre jellemző tünetek kialakulását is. A pancreas ß-sejtjeiből elsőként 1921-ben Frederick G. Banting és Charles B. Best (akkor még orvostanhallgató!) vonták ki az "inzulin"-t, a szigethormont, amiért 1923-ban Nobel-díjat kaptak. Inzulinnal a világon először (inzulin kivonat kutyák hasnyál-mirigyéből!) 1922-ben Torontóban kezelték eredményesen a 12 éves Leonhard Thompson nevű kisfiút. Magyarországon már 1926- ban kezelnek inzulinnal betegeket. Az inzulin az első peptid, melynek teljes szerkezetét analizálják és leírják (1952-ben). Állatorvosi vonalon, tudomásunk szerint először kb. 1770-ban írja le egy német Vieharzneibuch (1. ábra) a cukorbetegség előfordulását kutyában, ott még nem diabetesnek nevezi, hanem "Zuckerruhr"-nak, ami magyarul cukortúlfolyást jelent (a Ruhr ma a dizentéria, vérhas szinonimája).
Újabb említést egy 1907-es könyvben (Neues illustriertes Haustierarzneibuch) (2. ábra) találtunk. E könyv is csak megemlíti a betegséget - gyógymódot vagy patológiai elemzést nem tartalmaz.
Állatkísérletek révén a 19. század vége óta ismerik az állatok, legfőképp kutyák cukorbetegségének kórképét és klinikopatológiáját (l. Minkovszki és von Mehring kísérleteit!). Theodor Kitt már 1929-ben részletesen írja le a cukorbetegség tüneteit és következményeit, és említi előfordulását kutya, macska, ritkán ló és juh esetében. A kórbonctani elváltozásokat ez idő tájt a nagyobb tankönyvek is csak pár sor erejéig tárgyalják (Lund, 1935). Ettől kezdve rendszeresen írják le hazai és külföldi tankönyvekben is a diabetesz mellitusz előfordulását egyes háziállatfajokban, bár mindig hangsúlyozva, hogy csak nagyon ritkán lehet diagnosztizálni és akkor is elsősorban idős, kövér(!) kutyákban és macskákban. Inzulinnal 1954 óta kezelnek cukorbeteg kutyákat. A 70-es évek óta kutatják behatóbban az állatok, főleg a kutya és a macska cukorbetegségét. A cukorbetegség átfogó vizsgálatával az állatorvoslásban a 80-as évek eleje óta foglalkoznak. Ezt követően már nem csak pár mondatban, hanem egész fejezetben írják le a betegség kóroktanát, kórbonctanát és kezelésének lehetőségét. Szintén a nyolcvanas évek óta alkalmazzák a glikált fehérjék (SeFa - szérum fruktózamin; glikoalbumin, és HbA1c, HbA1 - glikált hemoglobin) meghatározását a cukorbeteg kutyák és macskák anyagcsere-állapotának ellenőrzésére.
Ezt a módszert Cerami és Koenig fejlesztették ki 1975-ben egerekben. Az állatgyógyászatban, ellentétben a humán diabetológiával, csak a kilencvenes évek közepétől alkalmazzák a HbA1c meghatározást rutinszerűen a szénhidrát anyagcsere és a diabeteszes állat kezelésének ellenőrzésére. A kilencvenes évek végén már "saját" inzulint is állítanak elő a kutyák részére, az Intervet által forgalmazott "Caninsulin"-t. Ez valójában nem is kutya-, hanem sertés-inzulin. Alkalmazása azért problémamentes, mivel a kutya és a sertés inzulin aminosav- szekvenciája 100%-ban identikus (Schwiegk, 1975). Ma már egyre több közlemény jelenik meg állatgyógyászati folyóiratokban a cukorbetegségről és nemzetközi kongresszusokon, konferenciákon majdnem mindig található 2-3 előadó is, aki ebből a témakörből tart előadást.
A cukorbetegség előfordulása, oktana, felosztása
Saját felméréseink alapján a kutyapopuláció 2,5%-a cukorbeteg és további 1,5% mutat "csökkent glukóztoleranciát". Persze itt csak becsült értékekről lehet beszélni, mivel az állatgyógyászatban - ellenétben a humán orvoslással - nem állnak rendelkezésre oly bőséges vizsgálati módszerek és értékelhető adatok. A felmérések szerint az ivar aránya 1:2, tehát 2-szer annyi szuka lesz cukorbeteg, mint kan kutya (3. ábra). A kutyák átlagos életkora a cukorbetegség klinikai manifesztációjának pillanatában 8-10 év, de diagnosztizáltak 1-3 éves kutyában is diabeteszt (a szerző praxisában megfordult legfiatalabb cukorbeteg kutya, egy német juhász, 3 hónapos volt!). A cukorbeteg kutyák száma a nyolcvanas évek óta lassan, de folyamatosan emelkedik.
Mielőtt tovább tárgyaljuk a cukorbetegség kialakulásának okait, patológiáját, célszerűnek tartjuk bemutatni azon kritériumokat, melyek alapján azt mondjuk, hogy egy kutya cukorbeteg. Ezeket az értékeket a WHO által 1999-ben kiadott (vércukorérték) és más tankönyvek által meghatározott kritériumokkal összehasonlítva mutatjuk be az 1. táblázatban.
Szembetűnő a hasonlóság az ember és a kutya laboratóriumi értékeit tekintve.
A cukorbetegség kialakulásában sok tényező játszik szerepet, nem csak az embernél, hanem a kutyáknál is. A betegség multifaktoriális eredetű. Az alábbiakban bemutatjuk a kutyák cukorbetegségének kialakulásáért felelős okokat.
Nem megfelelő etetés, kalóriadús tápszer. Emelkedik a túlsúlyos kutyák száma, főleg a városi kutyapopulációban. Ennek oka a tartási körülmények változásában keresendő, a jólét növekedésével nő a hajlandóság, hogy a háziállatra is többet fordítsunk. A rosszul értelmezett szeretet és elkényeztetés, valamint az állat fiziológiájának elégtelen ismerete miatt túletetik a kutyát, amihez szorosan kapcsolódik a:
Kevés mozgás. Sokan nem veszik maguknak az időt, hogy munka után, vagy reggel induláskor, de hétvégén sem, rendszeresen, nagyobb utakon megsétáltassák, megfuttassák kutyáikat.
Iatrogén orvosi kezelés. Nem ritkán fordul elő, hogy az állatorvos szteroid gyulladáscsökkentőknek a túladagolásával váltja ki a cukorbetegséget, valószínűleg az arra egyébként is hajlamos egyedben.
Kórokozó által kiváltott autoimmun folyamat. Ezt emberben igazolták az 1. típusú diabetesz kialakulásánál, de kutyákban nincs kellőképpen tisztázva, jóllehet már számos publikációban (a 70-es évektől kezdődően) leírták az autoimmun folyamatok következtében kialakuló diabeteszt kutyákban.
Genetikai háttér: emberben számos gént mutattak ki, mely a diabetesz kialakulásáért felelős. A kísérleti diabetológiából ismertek a genetikailag módosított egér- és patkánytörzsek, ahol kialakul a cukorbetegség. Kutyákban mindeddig nem igazolták a genetikai tényezőket, de ismert, hogy egyes kutyafajták gyakrabban betegszenek meg cukorbetegségben, mint mások, ami arra enged következtetni, hogy itt is szerepe van a genetikai prediszpozícíónak. Ennek tisztázása segíthet a humán genetikai oktan tisztázásában is.
Mint ahogy a fentiekből kitűnik, a kutya cukorbetegségének kóreredete nagyon hasonlít az emberéhez. Most bemutatjuk a diabetesz típusait kutyákban. Az állatgyógyászatban a humán elvek alapján osztották fel a diabeteszt típusokra (2. táblázat).
1-es típus: korábban IDDM, abszolút inzulinhiány
Ez a típus a kutyaklinikumban is előfordul. Gyakoriságát tekintve eltérőek a vélemények. Egyes szerzők szerint ez a típus dominál, mások szerint korántsem. Nehéz ennek a megállapítása, mivel a humán gyógyászatban ismert ellenanyag kimutatásokat az állatgyógyászatban alig alkalmazzák, és az 1-es típus dominanciáját főleg a cukorbetegség diagnózisakor fennálló abszolút inzulinhiánnyal magyarázzák. Ez viszont nem mindig helytálló, mivel 2-es típusnál is - a végső stádiumban - abszolút inzulinhiány alakul ki. Saját vizsgálataink szerint az összes cukorbeteg kutya közel 10-15%-a ebbe az osztályba sorolható.
2-es típus: korábban NIDDM, relatív inzulinhiány
Embereknél ez a típus a leggyakoribb, 60-80%. Kutyákban az összes cukorbetegnek mindössze 25-30%-a sorolható ebbe a típusba. A kialakulásért mind az emberben, mind a kutyában ugyanaz a patomechanizmus felelős, és a klinikai megnyilvánulás is nagyon hasonló (az ún. metabolikus x- szindróma.
3-as típus: Egyéb eredetű diabetesz
Kutyákban a főbb kiváltó okok ezen típuson belül: pancreatectómia (hasnyálmirigy-eltávolítás), pancreatitis, fejlődési rendellenesség, hormonális diszfunkciók, pl. Cushing-kór, iatrogén hatás (szteroidok, nemi hormonok túladagolása). Kutyákban ez a típus az összes cukorbeteg egyed 10-15%-át teszi ki.
4-es típus: ciklus diabetesz szukák
Ezt a típust emberben gesztációs diabetesznek nevezik. Kutyákban a gesztációs diabetesz viszont alig vagy nem fordul elő. Ennek ellenére célszerű kutyákban is ezen típus bevezetése, mert a cukorbeteg kutyáknak legnagyobb hányada petefészekciszta miatt másodlagosan lesz cukorbeteg. Igaz ugyan, hogy ez szigorúan véve a 3-as típusba sorolandó, de jelentősége miatt - mint az ember gesztációs diabetesze - indokolt külön "nőgyógyászati" osztályba való sorolása; a cukorbeteg kutyák közel 50%-a ebbe a csoportba sorolandó.
Patológia
Ha a cukorbetegség patológiájáról beszélünk, akkor - természetesen a szigetsejt patológiája kivételével - mindig annak szövődményeire kell gondolni. Ennek értelmében két fő csoportot lehet megkülönböztetni mind az ember-, mind az állatgyógyászatban, mégpedig: a heveny szövődményeket (ezek pár óra, nap alatt zajlanak le) és a késői szövődményeket (ezek a szénhidrát-háztartás, exogén inzulinbevitel stb. során hónapok alatt kialakuló szövődmények).
Heveny szövődmények: két formája különböztethető meg. Az abszolút inzulinhiány (egyáltalán nincs a szervezetnek saját inzulinelválasztása) miatt kialakuló ketoacidotikus hiperglikémia. Ez kezelés nélkül egy pár nap leforgása alatt fatálisan végződik (ketoacidoticus kóma, exitus letalis). A másik forma a hiperozmoláris hiperglikémia. Ebben az esetben relatív inzulinhiányról kell beszélni, a szervezet ugyan termel saját inzulint, de az nem elég a szükségletek fedezésére. Mivel van kevés inzulin, ketoacidózis nem alakul ki, de extrém magas a vércukor, mely az ozmolaritás felborítása útján vezet kómához és halálhoz.
Késői szövődmények: Ezek a szövődmények teszik a cukorbetegséget "lassú gyilkossá". Hónapok, évek alatt alakulnak ki, okai multifaktoriálisak, de kialakulásáért mindig a tartósan rossz anyagcsere-állapot, magas vércukorszint a felelős. A felborult szénhidrát- anyagcsere és a szervezet ellenregulációs kísérletének következtében (magasabb inzulin-elválasztás, emelkedett szívmunka stb.) számos folyamat indul meg, mely közvetve, vagy közvetlenül károsítja a szervezetet. Az alábbiakban vázlatszerűen felsorolunk néhány támadási pontot:
károsodik a Hsp70, Hsp72 (hő-schock-fehérje) génrendszer, antioxidáns hatásuk romlik, több szabad gyök képződik, ennek következtében membrán- és enzimkárosodás jön létre;
a keringés károsodása (ozmolaritás változása) miatt hipertónia, ennek következtében a szívnek többletmunkát kell teljesítenie, szövődményként szívelégtelenség alakul ki;
a magas inzulinszint miatt érelmeszesedés;
a magas vércukorszint a struktúr- és funkcionális fehérjéket glikáció révén károsítja (immunszuppresszió, enzimdeficit és -defektus, membránfehérje károsodás).
A folyamatok természetesen nem külön-külön alakulnak ki és hatnak a szervezetre, hanem együttesen károsítják azt.
A fehérjék glikációja számos helyen károsítja a szervezet, szervek működőképességét. Két végtermék család különíthető él: korai (szérumfehérjék, hemoglobin) és késői glikációs végtermékek, az ún. AGE (advanced glication end products).
A patológus részére a fenti folyamatok miatt kialakuló szövettani elváltozások érdekesek, melyeket a következőképpen lehet osztályozni: Angiopátiák és komplex szövődmények. Az angiopátiákat két fő csoportra lehet osztani: mikroangiopátia és makroangiopátia. A mikroangiopátiák a hajszálerek károsodását jelentik, ide sorolandók a következő elváltozások: 1. retinopátia, 2. nefropátia, 3. neuropátia és 4. parodontózis. A makroangiopátiák, komplex szövődmények a szervezet számos szervében okoznak elváltozást, úgymint: 1. vázizom-degeneráció, 2. szívizom-degeneráció, 3. lencsekatarakt, 4. retinaleválás, 5. májelzsírosodás, 6. "diabeteszes" végtag, 7. gasztrointesztinális tünetek, 8. bőrkárosodás, 9. kötőszöveti és ízületi bántalmak, 10. csontkárosodás, 11. szaporodásbiológiai zavarok, 12. komplex idegi és agyi károsodás, 13. immunszuppresszió. A mikro- és makroangiopaátiák természetesen nem külön-külön, hanem egyidejűleg és együttesen alakulnak ki.
Tehát a kutyákban is az emberhez hasonló elváltozásokat okoz a cukorbetegség. Lényeges különbségek nincsenek, egy kivétel viszont megemlítendő: kutyákban nem alakul ki az ún. "csendes infarktus", mert a kutyák szívének érellátása más felépítésű, ezért a kutya kevésbé hajlamos infarktusra.
Kezelés
Előrebocsátjuk, hogy itt a kezelési lehetőségekről csak vázlatot lehet adni. A kezelés - akárcsak az embernél - függ a diabetesz típusától és az egyed státusától. A kezelés mindig egyedileg választandó meg. Minden kezelésnek a megfelelő diéta az egyik alapja. Más diétát igényel az olyan kutya kezelése, amelyiknél még van saját inzulin-elválasztás és más kezelést a teljesen exogén inzulinadásra szoruló állat. Az első esetben csökkentett szénhidráttartalmú - és ha a kutya túlsúlyos - kalóriaszegény diétát kell alkalmazni, hogy a felesleges testsúlytól megszabaduljon az állat, valamint kíméljük a megmaradt inzulint szekretáló (-sejteket. Az inzulinnal kezelt egyednél viszont inkább szénhidrátdús táplálék adása javasolt. Kutyáknál is lehet a kezelést - feltéve, hogy van még aktív inzulinelválasztás és a diéta önmagában nem elegendő - tablettával kezdeni. Mivel nincs külön készítmény az állatgyógyászat részére, a humán készítményeket kell alkalmazni. Az egyes készítményeket - hatóanyagcsoport szerint - lehet kombinálni is. Ha ez már nem elég, kombinálni lehet a tablettás kezelést napi egyszeri adag NPH elhúzódó hatású inzulin adásával. Végső esetben, illetve, ha már diagnóziskor sincs endogén inzulin-elválasztás, az inzulinterápia a helyes választás. Itt a humán intenzifikált konzervatív inzulinterápia irányelve követendő, módosítva a kutyaklinikum igényeinek megfelelően. Kutyáknál ez úgy alakul, hogy a napi diétát (szénhidrátmennyiség) megválasztása után meg kell állapítani az ehhez szükséges bolus inzulinszükségletet (rendszerint gyors, ultragyors hatású inzulin, pl. Actrapid MC vagy Humalog). Ajánlatos a napi 2-3-szori etetés. Emellett meg kell határozni a napi bazális inzulinszükségletet (elhúzódó hatású inzulin, pl. Monotard MC), és azt 2-3 adagra felosztani. Célszerű ezeket az injekciókat közvetlenül az étkezés előtt, a bolus inzulinnal adni, mivel az állat így jobban tűri. A kutya átlagos napi inzulinszükséglete 05-1,5 N.E./ttkg. Ebből kb. 50-55% a gyors hatású inzulinra esik. A sikeres terápia egyik sarkalati pontja a napi többszöri (beállítás idején napi 3-5-ször, utána naponta kétszer) vércukormérés, mégpedig "lépcsősen", tehát pl. egyik nap etetés előtt, és lefekvés előtt, másik nap etetés után, délben és délután. Ebből megállapítható, hogy megfelelő e a beállítás. Fontos a folyamatos vércukornapló vezetése és az összes esemény (rosszullét, hányás stb.) feljegyzése. Mivel kutyákban is előfordul a "hajnali jelenség" (hajnalban a vércukor - feltehetően bizonyos hormonok hatására - kórosan igen magas értékű), fontos a lefekvés előtti inzulin beadásának időbeni és mennyiségi megválasztása. Nélkülözhetetlen az állatorvos-tulajdonos szoros együttműködése, a tulajdonos oktatása. Nem szabad elfelejteni a rendszeres kontrollt sem, ajánlatos a kéthavi vizit, a szükséges laboratóriumi paraméterek meghatározásával.
IRODALOM
Atkins, C. E., J. R. Hill and R. K. Johnson (1979): Diabetes mellitus in the juvenile dog: a report of 4 cases. J. Amer. Vet. Med. Ass. 175, 362-368.
Atkinson, M. és K. Noel (1990): Mi okozza a cukorbetegséget?. Tudomány. 9, 50-58.
Baranyi, É., Békefi, D., Fövényi, J., Kautzky, L., Takács, J.: Tények és adatok - diabetes mellitus; Budapest, Melania Kiadó, 1998
Björntorp, P. (1988): Abdominal obesity and the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Meta. Rev. 7, 615- 622.
Bölcsházy, Freiherr von G. (1995): The "Dawn-Phenomenon" and it's Influence on early morning High Blood Glucose Level in Dogs with Diabetes mellitus, Proceedings World Veterinary Congress, Japan; 697.
Bölcsházy, Freiherr von G., - K. Oppel (1995): Measurement of Level of HbA1c (GHb) and its Clinical Application in Controlling and Diagnosis of Diabetes mellitus of Dog, Proceedings World Veterinary Congress, Japan. 698.
Bölcsházy, Frhr. von G. (1996): Gyakorlati tapasztalatok a Magyarországon kapható glukométerekkel a kisállatgyógyászat területén: Kisállatorvoslás. 2, 58-63.
Eigenmann, J. (1983): Diabetes mellitus bei der Hündin. 1. Pathogenese - Klinik. Tierarztliche Praxis. 3, 361-368.
Eigenmann, J. (1983): Diabetes mellitus bei der Hündin. 2. Therapie. Tierarztliche Praxis. 4, 529-536.
Eigenmann, J. E. - M. E. Peterson (1984): Diabetes mellitus associated with other endocrine disorders. Veterinary Clinics of North America. Small Anim. Pract. 14.
Elie, M. - M. Hoenig (1995): Canine immune-mediated diabetes mellitus: A case report. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 31. 295-299.
Fövényi, J.: A cukorbetegségről mindenkinek, Budapest, SubRosa Kiadó, 1996
Forsberg, M. (1986): Rasskillnaden i benagenheten att utveckla diabetes mellitus och Cushings sjukdom hos hund. Svensk-Veterinartidning. 15, 177-180.
Haines, D. M. - W. J. Penhale (1985): Autoantibodies to pancreatic islet cells in canine diabetes mellitus. Vet. Immunol. Immunopathol. 8, 149-155.
Halmos, T., Jermendy, Gy.: Diabetes mellitus, Budapest, Medicina Kiadó, 1997
Hasegawa, S., T. Sako, N. Takemura, H. Koyama és S. Motoyoshi (1991): Glycated haemoglobin fractions in normal and diabetic dogs measured by high performance liquid chromatography. Journal of Veterinary Medical Science. 1, 65-68.
Holm, B. (1997): Diabetes mellitus in the dog (Part. I+II.). The European Journal of Companion Animal Practice. 1, 61- 66, 68-77.
Ihle, S. - R. Nelson (1991) Insulin resistance and diabetes mellitus. Compendium-on-Continuing Education for the Practicing Veterinarian. 2, 197-202, 204-205.
Kitt, T.: Lehrbuch der allgemeinen Pathologie für Tierärzte - Studierende der Tiermedizin, Stuttgart, Ferdinand Enke Verlag, 1929
Koenig, R. J. és A. Cerami (1975): Synthesis of haemoglobin A1c in normal and diabetic mouce, a potential modell of hagement membrane thickening. Proc. Nat. Acad. Sci. 25, 3687-3691.
Koltai, M., P. Rösen és G. Pogátsa (1996): Acarbose kezelés hatása a cardiális autonóm neuropathia kialakulására kísérletes cukorbetegségben, kutyán. Diabetologia Hungarica. 4, 191- 198.
Kramer, J. W. - J. F. Evermann (1982): Early-onset genetic and familiar diabetes mellitus in dogs. Proceed. Kal. Kan. Sympos., 59-62.
Leyva-Ocariz, H. (1993): Effect of hyperadrenocorticism and diabetes mellitus on serum progesterone concentrations during early metoestrus of pregnant and non-pregnant cycles induced by pregnant mares' serum gonadotrophin in domestic dogs. J- Reprod-Fertil-Suppl. 47, 371-377
Loppnow (1983): Juveniler Diabetes mellitus bei einem Hund. Kleintierpraxis. 28, 119-136.
Lundt, D.: Pathologisch- anatomische Diagnostik an Tierleichen, Hannover, M & H Schaper Verlag, 1935
Mangold, P., Reichert, E.: Neues Illustriertes Haustierarzneibuch, Reutlingen, Enßlin - Laivlins Verlagsbuchhandlung, 1907
Nelson, R. W. (1995): Diabetes mellitus in: Ettinger, S. J. - E. C. Feldmann: Textbook of Veterinary Internal Medicine 2. Ettinger; 1510-1537.
Rohlwes, J. N.: Allgemeines Vieharzneibuch, Büdingen, Hofbuchdruckerei Andreas Heller, ca. 1770
Schwiegk, H. (1975): Die Chemie des Insulins in: Schwiegk H: Handbuch der inneren Medizin, 7. bnd. Stoffwechselkrankheiten. Springer Heidelberg; 77- 94.
WHO: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications, Part 1, Dept. of WHO, Geneva, 1999