Szöveti destrukció,
korai diagnosztika és célzott terápia reumatoid artritiszben
Poór Gyula
egyetemi tanár, az MTA doktora
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest
poor.gyula @ orfi.hu
A reumatoid artritiszt (RA) az általa okozott szerteágazó és súlyos klinikai kép, valamint a betegség számos vonatkozásban még ma is megfejthetetlen kialakulása és patomechanizmusa alapján a reumatológiai betegségek királynÅjének tartjuk.
A kórkép elsÅsorban a fiatal középkorú nÅket támadja meg, és hazánkban összesen mintegy 70-80 ezer beteg érintettségével számolhatunk. Az RA egy autoimmun hátterű, krónikus progresszív sokízületi gyulladás (poliartritis), mely az ízületek destrukciója és deformitása révén a betegek fájdalmát, mozgáskorlátozottságát, rokkantságát és életminÅségük jelentÅs romlását idézi elÅ (Harris, 2005). A kórkép nemcsak az ízületeket érinti, hanem ízületen kívüli tünetekkel is jár. A kiserek szisztémás gyulladása (vaszkulitisz) például gyakorlatilag minden szervben, így a koszorúsereken és az agyi ereken is megjelenhet, speciális szöveti károsodást okozva. A tüdÅkben jellegzetes diffúz kötÅszövetszaporulat (intersticiális fibrózis) alakulhat ki, esetenként a bÅrhöz és más szervekhez hasonlóan kerek árnyékok az ún. reumatoid csomók kíséretében. A vesében hosszabb fennállás esetén fehérjetermészetű szerves anyag, amiloid képzÅdhet, a vesefunkció jelentÅs beszűkülését vonva maga után. Mindezek a szervi manifesztációk a reumatoid artritiszben szenvedÅ betegek várható élettartamát mintegy tíz évvel rövidítik meg kortársaikhoz képest (OâDell, 2004).
Mit lehetett tenni a betegség ellen mondjuk száz évvel ezelÅtt, a festÅfejedelem, Pierre-Auguste Renoir korában (1. ábra) aki a kórképben szenvedve élete végén már csak úgy tudott tolókocsiból festeni, hogy az ecsetet a nyomorék kezéhez kötötte (lásd Renoir Múzeum, Cagnes-sur-Mer)? A szalicilátokon kívül nem sokat, melynek mellékhatásai közismertek, és állítólag Renoir halálában is komoly szerepet játszott a szalicil okozta gyomor-vékonybél vérzés. Szerencsére az utóbbi évtizedben a helyzet alapjaiban változott meg, és a reumatoid artritisz kórfolyamatának megismerésében és érdemi befolyásolásában szakterületünk nagyon komoly sikereket ért el. Mára már elmondható, hogy a kezünkben vannak a betegség elleni fellépésnek hatékony eszközei, melyek a betegség kialakulásának és kórfejlÅdésének (etiológia és patogenezis) mélyebb megismerésébÅl, a korai fázisban történÅ diagnosztikából és prognosztikából, valamint az idÅben elkezdett erélyes és célzott gyógyszeres terápiából állanak, mely utóbbi a biológiai terápiás szerek alkalmazását is magában foglalja. Az alábbiakban errÅl a három egymást feltételezÅ és segítÅ kutatási irányról lesz szó, mely ma már nagy részben a rutin betegellátás szerves részévé is vált.
A kórfolyamat alapjainak megismerése
A reumatoid artritisz patogenezisének (Smith â Haynes, 2006) lefolyását didaktikusan három idÅbeli szakaszra (iniciális, centrális, destruktív) bontjuk, azonban tudjuk, hogy a folyamatok egymás mellett, egymással kölcsönhatásban is zajlanak (1. táblázat).
Az iniciális szakban a szervezet betegségre való fogékonyságát a közös (shared) epitop megléte adja, ami a HLA (humán leukocita antigén) ï¢ láncának 3. hipervariabilitási régiójában meghatározott, 70-74 közötti aminosavszekvenciát jelent. Emögött leggyakrabban a glutamin (Q), leucin (K), arginin (R), alanin (A), alanin (A) sorrend verifikálható. A karakterisztikus aminosav szekvenciát a 6-os kromoszómán lévÅ, az MHC (major histokompatilibitási complex) II. osztályába tartozó speciális HLA DRB1 genetikai szubtípusok kódolják. Ezek a HLA DRB1*01 (*0101, *0102) a HLA DRB1*04 (*0401, *0404, *0405, *0408) és a HLA DRB1 *10 (*1001). Vizsgálataink alapján elmondható, hogy a hazai populációban *0101 és a *0401 a két leggyakoribb betegségre hajlamosító szubtípus.
A betegség elÅidézésében a genetikai háttér mellett különbözÅ virális (retrovírusok, EpsteinâBarr-vírus, hepatitis B és C, humán herpeszvírus C, parvo vírus B19 stb.) és bakteriális (mikobaktériumok, E. Coli, proteusz, chlamydia stb.) infektív antigéneknek is szerepük lehet. Saját vizsgálatainkban a hepatitis B és C vírusfertÅzés szerepét írtuk le RA-ban, és javasoltuk az artritisz-szűrésekben kötelezÅvé tenni a vizsgálatot (Csepregi et al., 2000, 2004). A feltételezett patomechanizmus a molekuláris mimikri jelensége, mikor is az infektív antigén és a szervezet szöveti struktúrája közötti genetikai hasonlóság miatt a keletkezett antitestek a szervezet egyes szöveteivel is reakcióba lépnek (2. ábra).
A centrális gyulladásos szakaszban az exogén antigén prezentálásában az említett MHC II. fehérjemolekulákat felszínükön hordozó különbözÅ immunológiai sejtek (makrofágok, monociták, dendritikus sejtek, B-limfociták stb.), míg az antigén felismerésében a CD4+ T helper (Th) limfociták receptorai vesznek részt. A találkozás a Th sejtek aktiválódását indítja el, mely a kóros immunológiai történés beindulásának a kulcsa. Az utóbbi évek kutatásai igazolták, hogy a Th sejtek teljes aktivációjához az antigén felismerésén túlmenÅen egy kostimuláció is szükséges. RA esetén ezt a legfontosabb második szignált a CD80/86+ antigén prezentáló sejtek és a CD28+ T helper sejtek interakciója jelenti, mely folyamatot a CTLA-4 nagy aviditású receptor expressziója képes leállítani. Ezután a véráramból hazatérnek, vagyis az ízületi (szinoviális) membránra jutnak az aktiválás alatt álló Th sejtek, amihez a posztkapilláris venulákban a Th sejtek és az endothel sejtek közötti elektív adhézió és a kemokinek hatására az érlumenbÅl történÅ sejtkilépés szükséges.
A legfontosabb történések helyszínén a szinoviális membránon a T helper sejtek aktiválódása kétirányban folytatódik. A celluláris (Th1) vonalon a makrofágok/monociták jelentÅs mennyiségű proinflammatorikus citokint (a gyulladást elÅsegítÅ kisméretű fehérjemolekulát), közülük is elsÅsorban a tumor nekrózis faktor (TNF) a-t termelnek. A humorális (Th2) vonalon a gyulladást gátló antiinflammatorikus citokinek (például: interleukin 4, 10,13) közreműködésével a B-limfociták, majd a plazmasejtek aktiválódnak és a reumatoid artritiszre jellemzÅ ellenanyagokat (például: reumatoid faktor, anti-filaggrin) termelnek. Jelen ismereteink szerint a reumatoid artritisz egyértelműen Th1 túlsúlyú, TNF ï¡ dominanciájú kórkép (3. ábra).
A TNF ï¡-nak és az általa beindított citokin kaszkádnak a különbözÅ effektor molekulák (például: prosztanoidok, kemokinek, adhéziós molekulák stb.) révén nemcsak az akut ízületi gyulladásban van kulcsszerepe, hanem a krónikus ízületi destrukcióban is. Itt az alapfolyamat a krónikus szinoviális sejtburjánzás (proliferáció), mely az ún. pannuszképzÅdést eredményezi, ami rákúszva az ízületeket alkotó porcfelszínre és csontvégekre azok károsodását, adott esetben pusztulását hozza létre. A csontfelszívódás (reszorpció) létrejöttében a nagy mennyiségű proinflammatorikus citokin mellett a TNF szupercsaládba tartozó RANKL-nak (receptor activator of nuclear factor ï«-B ligand) van újonnan felfedezett meghatározó szerepe. Az RA-hoz társuló porckárosodásban a termelt citokinek a porcsejtek katabolizmusát fokozzák; a metalloproteináz enzimek elsÅsorban a porcmátrix degradációját idézik elÅ.
A reumatoid artritisz etiopatogenezisének megismerésén túl, a betegség elleni hatékony fellépés kulcskérdése a korai fázisban történÅ diagnosztika és prognosztika.
Korai diagnosztika és prognosztika
A betegség korai diagnózisának alapját ma is a klinikai tünetek adják, melyek közül a szimmetrikus kéz kisízületi és csuklótáji duzzanatot, valamint a reggeli kézmerevséget kell kiemelni (Harris, 2005). Gyanúnkat a betegek magasabb vörösvértest-süllyedése és CRP (C-reaktív protein) értéke, valamint a radiológiai vizsgálattal talált jellegzetes eltérések (ízületközeli csontvesztés és kimaródások) erÅsíthetik meg.
A reumatoid artritisz kórisméjének kimondásához szinte nélkülözhetetlenek a specifikus immunszerológiai markerek, melyek megjelenése a patomechanizmus kapcsán vázolt folyamat következménye. Azokat a megbízható metodikával talált ellenanyagokat tekintjük optimálisnak, amelyek szenzitivitása és specificitása magas, a vérbÅl nagyon korán, sokszor a betegség egyértelmű klinikai tüneteinek megjelenése elÅtt kimutathatóak, és képesek a kórkép súlyosságát, kimenetelét prognosztizálni (Scott, 2002). Korábban a magas titerben jelenlévÅ reumatoid faktor, míg ma az anti-citrullinált peptideket tekintjük a betegség legjobb laboratóriumi indikátorainak (van Venrooij et al., 2004). Az anti-citrullinált peptidek vagy más néven anti-filaggrinok humán autoantitest családjának (2. táblázat) utóbbi években történt felfedezése nemcsak diagnosztikai és prognosztikai lehetÅségeinket bÅvítette, hanem a betegség patomechanizmusáról alkotott elképzeléseinkre is hatással volt. A citrullináció a humán szervezetben fiziológiásan végbemenÅ folyamat, mikor is sejthalál esetén a megnövekedett intracelluláris kalciumkoncentráció hatására aktiválódik a PAD (peptidyl arginin deimináz) enzim, és fehérjéket citrullinál. Az immunológia tudománya által egyelÅre meg nem válaszolt kérdés csak az, hogy egyes szervezetekben miért képzÅdnek a citrullinált proteinek (autoantigének) ellen ellenanyagok, míg másokban nem, valamint az, hogy ezek az autoantitestek milyen szerepet töltenek be a reumatoid artritisz kórfolyamatában. Saját munkacsoportunk vizsgálatában az RA-ban szenvedÅ betegek anti-filaggrin pozitivitása és a HLA DRB1 antigén shared epitopjainak hordozása között szignifikáns összefüggést találtunk, ami azt jelzi, hogy az antigén-prezentálásnak kiemelkedÅ jelentÅsége lehet az anti-filaggrin képzÅdésben (Schmidt et al., 2006).
Az RA korai diagnosztikájában az anti-citrullinált peptidek népes családjából elsÅsorban az anti-ciklikus citrullinált peptidet, valamint újabban az anti-vimentint tartjuk a legértékesebbnek. Az anti-filaggrin pozitivitást a HLA DRB1 shared epitópok meglétével, a magas gyulladásos aktivitással, a kiterjedt klinikai tünetekkel és a röntgenen észlelt korai elváltozásokkal együtt a betegség súlyosságát elÅrejelzÅ prognosztikai faktorként is felhasználjuk (Rojkovich et al., 2000).
Természetesen a korai diagnosztika és prognosztika azért lett kiemelkedÅ fontosságú a betegséggel kapcsolatban, mert ma már rendelkezünk azokkal a hatékony terápiás készítményekkel, melyek idÅben elkezdve a betegség progresszióját megállíthatják, és a beteg szenvedéseit érdemben befolyásolhatják.
Erélyes és célzott gyógyszeres terápia
A reumatoid artritisz kezelésében a gyógyszeres és a nem-gyógyszeres eljárásokat együtt alkalmazzuk. A nem-gyógyszeres lehetÅségek közül a krónikus, hullámzó kórképben kiemelendÅ a betegségre és az életmódbeli tényezÅkre vonatkozó betegfelvilágosítás és a betegek pszichés vezetésének a jelentÅsége, melyekkel a beteget partnerré tudjuk tenni a gyógyítás folyamatában. Ezek mellett gyógytorna és egyéb fizioterápiás kezeléseket, segédeszközöket alkalmazunk, illetve a beteg állapotától függÅen ortopédiai beavatkozásokra kerülhet sor. A gyógyszeres kezelésben a tüneti szerként használt nem-szteroid és szteroid gyulladásgátlók, valamint az ún. betegségmódosító, âbázisterápiásâ készítmények egyaránt fontos szerephez jutnak (4. ábra).
Tekintettel arra, hogy a betegség progresszióját a kezdettÅl számított elsÅ hat-tizenkét hónapban tudjuk a legjobban befolyásolni, ezért a korai erélyes bázisterápia jelenti a betegek számára a legnagyobb esélyt (Smolen â Steiner, 2003). Ez különösen igaz rossz prognózisú betegség fennállásakor. A betegségmódosító készítmények közül elsÅként mindig a konvencionális szereket alkalmazzuk, elsÅsorban a Th limfociták és a makrofágok citokintermelését csökkentÅ methotrexátot és leflunomidot. Ezen készítmények hatástalansága esetén nyúlunk az ún. biológiai szerekhez, melyek a betegség kialakulásában szerepet játszó egy-egy folyamatba célzottan avatkoznak be (OâDell, 2001).
Ma a legfontosabb biológiai terápiás vonalat a celluláris (Th1) immunválaszban kulcsszerepet játszó TNFï¡ blokkolása, valamint a humorális immunválaszban meghatározó B-sejtek (CD20+) gátlása jelenti. Az anti-TNFï¡ terápia részben monoklonális ellenanyagok (infliximab, adalimumab), részben szolubilis TNFï¡ receptor (etanercept) révén kivitelezhetÅ (Nash â Florin, 2005). Világszerte több mint egymillió beteget kezeltek már ezen biológiai terápiás szerekkel, és a korábban alkalmazott készítményekhez képest RA-ban is jóval nagyobb hatékonyság és progressziógátlás volt általuk elérhetÅ (Feldmann et al., 2005). A potenciális mellékhatások közül a fokozott infekcióveszélyre, így a lappangó TBC fellángolására kell elsÅsorban odafigyelni (Hochberg et al., 2005). A TNFï¡ blokkoló készítmények ma már a hazai betegek számára is hozzáférhetÅvé váltak.
A célzott biológiai beavatkozások a reumatoid artritisz patogenetikai történéseinek más lépéseire is kiterjednek. Így biztató, illetve eredményes próbálkozások történtek az antigén-prezentálás és felismerés, a kostimuláció és a limfocita-adhézió és migráció gátlása, valamint a késÅi destrukcióban fontos metalloproteináz enzimek és RANKL blokkolása területén (Sacre et al., 2005). A jelenleg még kísérletes eljárások közé sorolható génterápia és Åssejtterápia az RA-ban szenvedÅ betegek számára is újabb perspektívákat nyithat meg.
Összefoglalásképpen elmondható, hogy a reumatoid artritisz mint az egyik legfontosabb mozgásszervi kórkép diagnosztikájának és kezelésének leírt gyakorlata hűen tükrözi azt a hatalmas fejlÅdést, melyet a reumatológia az elméleti alapok megismerése és azok mielÅbbi hasznosítása terén az utóbbi években megtett. Ez az út a molekuláris genetikától az immunológián és az osteológián át a biológiai terápia rutinszerű alkalmazásáig és még tovább vezet.
Kulcsszavak: reumatoid artritisz, patogenezis, korai diagnosztika, erélyes és célzott terápia
1. ábra ⢠A reumatoid artritiszben szenvedÅ Pierre-Auguste Renoir fényképe és önarcképe
A Iniciális szakasz (etiológia)
⢠Genetikai fogékonyság
⢠Exogén vagy endogén antigének
(pl. infektív ágensek)
B Centrális gyulladásos szakasz
⢠Antigén-prezentálás és felismerés
⢠Limfocita-adhézió és migráció
⢠A celluláris és humorális
immunválasz aktiválódása
C KésÅi destruktív szakasz
⢠Krónikus szinovális proliferáció,
porc- és csontkárosodás
1. táblázat ⢠A reumatoid artritisz patogenezisének három szakasza
2. ábra ⢠Az infektív antigének patogenetikai szerepének feltételezett mechanizmusa reumatoid artritiszben (molekuláris mimikri)
3. ábra ⢠A centrális gyulladásos szakasz történései reumatoid artritiszben a szinoviális membránon. Az aktivált Th sejtek szerepe a celluláris (Th1 ) és humorális (Th2 ) immunválasz elindításában
AUTOANTITEST ANTIGÉN
anti-perinucleáris faktor (APF)
anti-keratin antitest (AKA) filaggrin (filament aggregating protein)
anti-filaggrin antitest (AFA)
anti-citrullinált fibrin (ACF) fibrin
anti-citrullinált vimentin (a-Sa) vimentin
anti-ciklikus citrullinált peptid (a-CCP1 és 2) ciklikus citrullinált peptid
2. táblázat ⢠Az anti-citrullinált peptidek (anti-filaggrinok) és autoantigénjeik humán családja
4. ábra
Irodalom
Csepregi Antal â Rojkovich B. â Héjjas M. â Horányi M. â Nemesánszky E. â Poór Gy. (2000): Chronic Seropositive Polyarthritis Associated with Hepatitis B Virus-Induced Chronic Liver Disease. A Sequel of Virus Persistance. Arthritis and Rheumatism. 43, 232â233.
Csepregi Antal â Poór Gy. â Nemesánszky E. (2004): Hepatitis C Virus and Rheumatoid Arthritis: Further Pieces to the Puzzle. Journal of Rheumatology. 30, 1016â1017.
Feldmann, Marc â Brennan, F. M. â Foxwell, B. M. et al (2005): Anti-TNF Therapy: Where Have We Got to in 2005? Journal of Autoimmunity. 25, Supplement: 26â28.
Harris, Edward D. Jr. (2005): Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. In: Harris, Edward D. Jr. â Budd, R. C. â Genovese, M. C. â Sergent, J. S. â Ruddy, S. â Sledge, C. B. (eds.): Kelleyâs Textbook of Rheumatology. 7th Edition. Elsevier, Philadelphia, 1043â1078.
Hochberg, Marc C. â Lebwohl, M. G. â Plevy, S. E. et al. (2005): The Benefit/Risk Profile of TNF-Blocking Agents: Findings of a Consensus Panel. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 34, 819â836.
Sacre, Sandra M. â Andreakos, E. â Taylor, P. et al. (2005): Molecular Therapeutic Targets in Rheumatoid Arthritis. Expert Reviews in Molecular Medicine. 7, 1â20.
Nash, Peter T. â Florin, Timothy H. (2005): Tumour Necrosis Factor Inhibitors. Medical Journal of Australia. 183, 205â208.
OâDell, James R. (2001): How Is It Best to Treat Early Rheumatoid Arthritis Patients? Best Practice & Research in Clinical Rheumatology. 1,125â37.
OâDell, James R. (2004): Rheumatoid Arthritis. In: Goldman, Lee â Ausiello, Dennis (eds.): Cecil Textbook of Medicine. 22nd Edition. WB Saunders, Philadelphia, 1644â1653.
Schmidt Zsuzsa â Blazsek A. â Brózik M. â Gergely P. Jr. â Hittner Gy. â Merétey K. â Poór Gy. (2006): Lack of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide-Antibody and HLA DRB1*0401 Might Partly Explain the Benign Synovitis in Polymyalgia Rheumatica and Rheumatoid Arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 65, 71. (abstract):
Scott, David L. (2002): The Diagnosis and Prognosis of Early Arthritis. Arthritis and Rheumatism. 46, 286-90
Smith, J. Bruce â Haynes, Mark K. (2002): Rheumatoid Arthritis: A Molecular Understanding. Annals of Internal Medicine. 136, 908â922.
Smolen, Josef S. â Steiner, G. (2003): Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. Nature Reviews. Drug Discovery. 2, 483â488.
Rojkovich Bernadette â Paksy A. â Poór Gy. (2000): A korai rheumatoid arthritis aktivitását és kimenetelét jelzÅ prognosztikai tényezÅk vizsgálata. Magyar Reumatológia. 41, 85â92.
van Venrooij, Walther J. â Vossenaar, E. R. â Zendman, A. J. (2004): Anti-CCP Antibodies: The New Rheumatoid Factor in the Serology of Rheumatoid Arthritis. Autoimmunity Reviews. Supplement. 1, S17â92004.
<-- Vissza a 2006/10 szám tartalomjegyzékére
<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra