Pasteur óta sokat fejlődtek a fertőző betegségek eredetéről kialakított fogalmaink. Kezdetben úgy gondoltuk, minden fertőző betegséget egy adott baktérium okoz. Ennek a felfogásnak az alapján aztán kidolgozhattunk szérumokat, vakcinákat, majd kémiai gyógyszereket. A 19. században ismert legtöbb betegséget ezen a módon gyűrtük le. A nyomukban azonban újabb, bonyolultabb betegségek támadtak. Így aztán eljutottunk addig a felfogásig, hogy valamely betegséget különböző tényezők okozhatnak, s közülük is az első a mikroba, a vírus. Más faktorokra - a genetikára, a környezetre stb. - is szükség van azonban a betegség kialakulásához. Vagyis csaknem mindannyian olyan vírusok hordozói vagyunk, amelyek más tényezők megléte híján semmiféle tünetet nem okoznak. Amikor ezek a betegségek először jelennek meg, rendkívül nehéz kikutatni az okaikat. Az ilyen betegségek gyakran krónikusak, szemben azokkal, amelyeket egyetlen baktérium okoz. Évekig is elhúzódhatnak. És több évtized is eltelhet a vírussal való első érintkezés és a betegség kifejlődése közt. Ez a helyzet mindenekelőtt a retrovírus okozta megbetegedéseknél áll fenn.
A retrovírusok
Meghatározás
A vírusok nem igazán élő entitások
- szemben a baktériumokkal, amelyek autonóm módon
képesek szaporodni -, hanem a sejtek parazitái. A vírusok
sokkal kisebbek, mint a baktériumok, ami azt jelenti, hogy optikai
mikroszkóp alatt nem láthatók. Elektronikus mikroszkóppal
azonban megfigyelhetők.
A retrovírusoknak megvan az a sajátosságuk, hogy
ribonukleinsavat (RNS) használnak genetikai információik
hordozójaként. Az RNS-t át kell írni dezoxiribonukleinsavvá
(DNS), hogy a gazdasejt mechanizmusa megértse. Az új DNS
ismét átíródik RNS-sé, az ebben tárolt
kód alapján készítik el a sejtenzimek a proteint.
Az RNS alapján a DNS képzést, azaz a visszaírást
egy vírusenzim biztosítja, a reverz transzkriptáz.
DNS alapú genomunk tartalmaz olyan retroelemeket, amelyek, ha
egyszer RNS-sé átíródtak, újra átírhatók
DNS-sé, és genetikai állományunkban egy másik
helyre illeszthetők be. A genetikai változatosság
részben ezekhez a helyváltoztatásokhoz köthető.
A retrovírusok bizonyos értelemben a retroelemek fejlődésének
a gyümölcsei, minthogy bizonyos fokú autonómiára
tettek szert. Némelyek, ezeket exogénnek nevezik, képessé
váltak rá, hogy más sejteket is megfertőzzenek,
és hogy egyik emberről átterjedjenek a másikra.
Az endogénnek nevezett retrovírusok általában
fogyatékosak, mert több nemzedék óta úgy
vannak jelen a génállományunkban, hogy nem okoznak
nyilvánvaló károsodásokat. Abnormális
megnyilvánulásaik azonban vezethetnek betegségekhez,
például az öregedés során. Némelyek
bizonyos diabéteszfajtákhoz társíthatók
vagy a szklerózis multiplexhez, tehát az autoimmun eredetű
betegségekhez csakúgy, mint az emlő- vagy a prosztatarákhoz.
Az exogén retrovírusok
Az első ismert retrovírusokat a csirkéknél
fedezték fel a század elején, majd a hatvanas években
az egérnél és más emlősöknél.
Az embernél az első exogén retrovírus-család
a HTLV vírusé volt, amely meglehetősen gyakori Japán
délnyugati részén és az Antillákon;
ez egyfajta leukémiát okoz és a szklerózis
multiplexhez hasonló nyúltvelőgyulladást. Évtizedek
is eltelhetnek a megfertőződés és a betegség
megjelenése közt, emiatt lassú vírusoknak
is nevezik őket. Ráadásul a fertőzött
személyeknek igen kis százalékánál fejlődik
ki a betegség.
Az AIDS-vírusok alkotják a második retrovírus-családot.
Ugyanahhoz a csoporthoz tartoznak, mint a lassú vírusok.
Az első lassú vírusokat az állatoknál
mutatták ki, főként a patásoknál. A
vírus fertőző vérszegénységet
okoz a lovaknál; a Visna/Maedi vírus a juhokat sújtja
főként Izlandon; de ilyen vírus az is, amely a kecskék
izületi gyulladásáért felelős. A lassú
vírusok krónikus, súlyos, hosszan tartó betegségeket
okoznak, míg az AIDS-vírusok a szerzett immundepressziós
szindrómához tartoznak.
A szerzett immunhiányos szindrómát okozó
vírusok, avagy az AIDS
Az első AIDS-vírust (HIV-1) 1983-ban, a Pasteur Intézetben
a mi kutatócsoportunk különítette el és
írta le. A második típus (HIV-2) is csoportunk felfedezése
1986-ból. Burkolóanyaguk zsírhártyába
illeszkedő glükoprotein; rosszul tűrik tehát a
tisztítószereket, a 60 fokos hőmérsékletet
és az alkoholt. Így nem terjednek légi úton,
minthogy a gazdaszervezeten kívül az élettartamuk erősen
korlátozott. A vírus középpontjában két
RNS molekula van, illetve a reverz transzkriptáz és azok
a proteinek, amelyek az RNS-t védik, amikor behatol a gazdasejtbe.
A vírus megsokszorozódásának ciklusa
A vírus sokszorozódási ciklusa azzal kezdődik,
hogy a virális részecske speciális molekulái,
receptorai segítségével megtapad a célsejt
felületén. A vírus rákapcsolódik egy limfocita
T4-receptorára, majd az adott sejt felületén található
más molekulákra. A nukleinsavat befecskendezi a sejtbe, ahol
a virális reverz transzkriptáz révén visszaíródik
DNS-sé, majd behatol a sejtmag DNS-ébe. Ez a provírus
rendszerint olyan zónán keresztül épül be,
ahol celluláris retroelemek vannak. Ezt követően a provírus
nyugalmi állapotba kerülhet, ha maga a sejt is visszatér
a nyugalmi állapotba. A dolgok aztán hosszú ideig
így maradhatnak; a provírus nem aktiválja különösebben
a sejtet. Látens állapotában a vírus láthatatlan,
a gyógyszerekre pedig érzéketlen. A T-limfociták
esetében azonban a sejt antigénnel reaktiválható,
és a vírus megsokszorozódásának ciklusa
folytatódhat. A virális DNS ekkor hírvivő RNS-sé
íródik át, amely proteinek termelését
indítja meg a citoplazmában. A vírus genetikai információi,
burkolóanyagának proteinjei és az enzimek, amelyeket
tartalmaz, ekkor nagy mennyiségben termelődnek. A virális
részecskék ezután összegyűlnek a sejt felületén,
amelyből lefűződés révén távoztak.
A jelenleg leggyakrabban használatos gyógyszerek, mint
az AZT, a reverz transzkriptáz szintjén hatnak: a DSN-szintézist
végző munkáját gátolják. Más
gyógyszerek a virális proteázra hatnak, így
akadályozzák a virális részecskék beérését.
Minthogy a beépülés a sejt DNS-ébe egy másik
virális enzimet igényel, az integrázt, elképzelhető,
hogy a jövőben lesz olyan gyógyszer is, amely speciálisan
ezt az enzimet gátolja.
A vírus genetikai változékonysága
A molekuláris elemzés azt mutatja, hogy az AIDS-vírus
nagy számú különféle törzset alkot.
Azok a különbségek, amelyeket a törzsek néhány
gén tekintetében mutatnak, lehetővé teszik
az osztályozásukat. A HIV-nek két nagy típusa
van, az 1-es és a 2-es. A HIV-2-t eddig csak Dél-Afrikában
találták meg, néhány előfordulását
pedig Indiában és Ázsiában.
A világméretű járványt a HIV-1/M
okozza, amelyet betűkkel jelzett alcsoportokra osztottak (A, B, C,
D). Ezek földrajzi eloszlása különböző:
az A alcsoport Dél-Afrikában domináns, a B Európában
és Észak-Amerikában, a C Közép-Afrikában
és Ausztráliában. A HIV-1-től meglehetősen
különböző csoport, amelyet 0-snak neveznek, ugyancsak
Közép-Afrikában van jelen. A földrajzi megoszlás
különbözőségének okai nem egészen
világosak. Járványos méretű aktivizálódásuk
látszólag nemrégiben történt meg, nagyjából
egyidőben. Ám nyilvánvaló, hogy ezek a vírusok
már jóval a mai járvány előtt is léteztek.
A járvány koránt sincs megfékezve, hiszen
nagyjából 1980 óta negyvenmillió ember fertőződött
meg. Jelenleg Dél-Afrika lakosságának mintegy 10 százaléka,
a környező országokban a terhes nők 30 százaléka
fertőzött. Minél inkább kifejlődik a járvány,
annál erősebben keverednek egymással a különféle
vírustörzsek, azaz új változatokat hoznak létre.
Ezek a keveredések akkor következnek be, amikor az egyéneket
egyszerre két különböző törzs fertőzi
meg. Az új változatok sokkal virulensebbek lehetnek és
sokkal alkalmasabbak arra, hogy továbbadják őket.
Így például Kínában az első fertőzött
személyeket a szomszédos országokból érkező
B és a C törzs támadta meg. Ezt követően,
főként a teherautósofőrök révén,
továbbterjedtek északnyugati irányba. Új, domináns
változatuk jelent meg, a B és a C törzs kombinációja.
A vírusok eredete
A HIV-2 csaknem azonos néhány olyan törzzsel, amelyet
a Dél-Afrikában élő mangabe majmoknál
találtak. Ezek a majmok fertőzöttek voltak, de nem betegek.
Az AIDS kifejlődése tehát a vírus és
a gazdaszervezet immunrendszere közt végbemenő specifikus
kölcsönhatás eredménye. Átkerülése
a majomról az emberre történhet a fogságba ejtett
majom harapásával is. Ez azonban nem magyarázza a
jelenlegi járványt, ugyanis a vírus átadása
már régóta folyik, és nyilván számos
alkalommal megtörtént.
A HIV-1 vírus M csoportjának bizonyos törzsei közel
állnak azokhoz a vírusokhoz, amelyeket csimpánzoknál
mutattak ki, és valószínűleg tényleg
állati eredetűek. Ám a 0-s törzsek nem mutatnak
rokonságot a csimpánz vírusával. Elképzelhető
tehát, hogy más az eredetük.
Sőt, az is elképzelhető, hogy a vírus már
egy ideje jelen van az emberi fajban, csak nem azonosították.
Nincs tehát kizárva, hogy AIDS-járványok a
történelem előtti időkben is léteztek,
sőt még a történelmi korok kezdetén is.
Óvatosan kell tehát bánnunk a vírus majomeredetével.
A mai járvány eredete
A vírus alapvetően szexuális érintkezéssel
terjed, de az anyától a gyerekre is átkerül a
terhesség végén, a szülés pillanatában
vagy a szoptatás idején.
Az északi félteke fejlett országaiban a vírus
először a homoszexuálisok körében terjedt
el, minthogy ők nagy számú partnerrel állnak
érintkezésben, illetve a drogfüggőknél,
minthogy sokszor ugyanazt az injekcióstűt használják
az intravénás befecskendezéshez. A nők megfertőződése
ezen az úton történt, illetve a biszexuális férfiakon
keresztül.
A vírus tisztán heteroszexuális átadása,
mindenekelőtt a prostituáltak révén, eléggé
ritka. Ez nemcsak a megelőzésre figyelmeztető kampányoknak
köszönhető (óvszerhasználat), hanem annak
a ténynek is, hogy a vagina hámrétege nem könnyen
áthatolható kapu egy retrovírusnak. Ezzel szemben
egy gyulladásos reakció, amelyet valamely más szexuálisan
terjedő betegség okoz (szifilisz, herpesz, gonorrea), vagy
a méhnyak sérülése elősegíti, hogy
a vírus eljusson a célsejtekhez.
Ezeket a faktorokat szokták emlegetni, illetve a gyakori szexuális
érintkezést sok partnerrel, hogy megmagyarázzák,
a különböző ázsiai és afrikai országokban
miért terjedt el a betegség heteroszexuális úton
olyan hatalmas mértékben, hogy nem ritkán a felnőtt
lakosság 10-30 százaléka vált fertőzötté.
A fertőzött fiatal nők aránya meghaladja a férfiakét,
minthogy a nők gyakran kerülnek olyan helyzetbe, hogy nem utasíthatják
vissza a fertőző kapcsolatokat.
Elgondolkozhatunk azonban azon is, hogy ezeken a tényezőkön
túl az említett országokban nem játszanak-e
szerepet sajátos biológiai okok is.
Az epidemiológiai tanulmányok azt mutatják, hogy
a herpesz-család némelyik vírusa, különösen
a herpesz 8 vírus, amely a Kaposi-szarkómát okozza,
gyakran megtalálható Afrikában (olykor a felnőtt
lakosság 50 százalékát is megfertőzi),
ám ritkán találkoznak vele (kevesebb mint 1 százalékban)
az északi népességnél, kivéve a homoszexuálisokat.
Nincs kizárva, hogy az ilyen ágensek hordozóként
nagyban elősegíthetik a HIV vírus terjedését.
Szem előtt kell tartanunk tehát ezt a lehetőséget
is; ha igazolódik, nagyban megváltoztathatja a megelőzési
és a kezelési politikát.
A betegség
A betegség felléphet gyorsan, lassan, de az is lehet,
hogy sohasem jelenik meg - ez az egyéntől és a vírustörzstől
függ. Minden az elsődleges megfertőződéssel
kezdődik; ennek során a vírus csak kevés immunvédelemmel
találkozik. Miközben az immunvédelem kifejlődik,
a vírus elszaporodik a nyirokcsomókban. Amikor az immunvédelem
már működőképes, a szervezet többé-kevésbé
jól blokkolja a vírus szaporodását éveken
át, akár több mint tíz évig is. A vírus
által fertőzött sejteket megölik a citotoxikus
limfociták. Az antitestek semlegesítik a vírust. A
vírus azonban tovább él a nyirokcsomókban,
folytatja szaporodását, és fokozatosan elpusztítja
az immunrendszert. A limfociták száma csökken, funkciójuk
ellehetetlenül, és az esetlegesen fellépő betegségek
kezelés hiányában elviszik a beteget. Ma már
tudjuk, hogy a vírus és a szervezet találkozásának
első hetei sorsdöntőek. Attól függően
lesz többé vagy kevésbé hosszú a betegség
kifejlődése, hogy a szervezet ekkor hogyan védekezik,
hogyan lassítja a vírus szaporodását. Ha a
szervezet jól védekezik, a vírusterhelés csökken,
és a kifejlődés hosszú lesz. Ha viszont a szervezet
rosszul védekezik, a vírus gyorsan elszaporodik. A gazdaszervezetben
léteznek olyan genetikai faktorok, amelyek lassíthatják
a betegség kifejlődését, sőt a megfertőződést
is megakadályozhatják.
Hogyan rombolja le a vírus az immunrendszert?
Kezdetben naivan azt hittük, hogy a vírus az általa
megfertőzött sejteket megöli. In vitro végzett
megfigyelések, amelyek AIDS-beteg páciensekben elkülönített
vírustörzset használtak, ebbe az irányba mutattak.
Ezzel szemben a betegség korai és nyugalmi szakaszában
elkülönített vírusok nem ölik meg a T4-limfocitákat.
A sejtek halála tehát nem szükségképpen
kötődik közvetlenül a fertőzéshez és
a vírusok felszaporodásához, ami kimeríti a
gazdasejtet. Itt inkább a sejthalál közvetett mechanizmusainak
lehet szerepük.
Pontosabb megfigyelések azt is kimutatták, hogy a betegség
kezdeti és végső szakaszában elkülönített
vírusok különböznek egymástól. Az a
vírus, amely a betegség végső stádiumát
uralja, eltérő celluláris receptorokat használ,
mint a fertőzés kezdeti szakaszában felbukkanó
vírus, és olyan mértékű szaporodást
mutat, amely végül lerombolja a sejteket.
Ezzel szemben a T4-limfociták fokozatos elpusztítása,
ami a betegség sajátja, beleértve a fertőzés
nyugalmi időszakát is, közvetett mechanizmusokhoz kötődik.
Az egyiket közülük maga az immunválasz jelenti. A
speciálisan programozott citotoxikus sejtek elpusztítják
mind a fertőzött sejteket, mind azokat, amelyek a vírus
burkolóanyagának proteinjeit saját felületükön
rögzítették. Másrészt sok limfocita abnormális
módon aktivizálódik, és apoptózisban
pusztul el. A sejt öngyilkos programjáról van szó,
amelynek normális esetben az a feladata, hogy megakadályozza
a valamely külső fertőző ágensre reagáló
sejtklónok elszaporodását. A HIV esetében a
szervezet képtelen megszabadulni a fertőző ágenstől,
ami az immunrendszer krónikus aktivizálódásához
vezet, azaz az apoptózis révén negatív szabályozáshoz.
Ráadásul a T4-limfociták leginkább az apoptózistól
pusztulnak el, akár annak a ténynek a következtében,
hogy a vírus proteinjei specifikusan rögzítődnek,
akár az interleukin 2 (IL2) nevű speciális növekedési
faktor hiánya miatt. A HIV-fertőzésnél a sejtek
választják ki az IL2-t, s ezek pusztulnak el először,
talán valamilyen autoimmun mechanizmus révén: a vírus
burkolóanyagának egyik proteinje utánozza az IL2 formáját,
így aztán az illető virális protein ellen megindított
antitestek elpusztíthatják azokat a sejteket is, amelyek
az IL2-t választják ki, vagy magát az IL2-t semlegesítik.
Látjuk, hogy a betegség mechanizmusai igen bonyolultak,
és korántsem ismerjük még őket teljesen.
A kezelések
Mi történik a kezelés után?
Négy év óta az orvosok képesek rá,
no nem arra, hogy meggyógyítsák az AIDS-et, hanem
hogy a fertőzést viszonylag enyhe szinten stabilizálják,
ami lehetővé teszi, hogy a beteg részben helyreállítsa
saját immunrendszerét. Így számos esetlegesen
bekövetkező betegséget elkerülhetnek. Az alkalmazott
gyógyszerek a virális enzimeket blokkolják, azaz a
reverz transzkriptázt és a proteázt.
A hármas terápia hatékony, de naponta többször
kell bevenni a gyógyszert, hogy ne legyen kiesés. A vírusterhelés
csökken a vérben, mígnem kimutathatatlanná válik.
A nyirokcsomók szintjén azonban a vírus látens
állapotban megmaradhat a sejtekben, azaz megúszhatja a kezelést.
Bemenekülhet olyan szövetekbe és szervekbe is, amelyek
kevésbé hozzáférhetők a gyógyszerek
számára, mint az agy vagy a herék. A személy
tehát fertőzött marad, és továbbra is
átadhatja a vírust. A kezelés leállítása
az ilyen esetek nagy részében jellegzetes visszaesést
okoz a vírusok szaporodását tekintve. Mindazonáltal
1994 óta a mortalitás látványosan lecsökkent
azoknál a személyeknél, akiket egynél több
antivirális készítménnyel kezeltek.
Sajnos a világon csak a páciensek 10 százaléka
kap ilyen kezelést. A gyógyszerek igen drágák,
és csak azok a páciensek jutnak hozzá, akik mögött
ott áll a társadalombiztosítás, amely viszont
csak a fejlett országokban létezik.
Jelenleg olyan gyógyszerek kifejlesztésével próbálkozunk,
amelyeket, lévén az hatástartamuk meglehetősen
hosszú, elég hetente egyszer vagy kétszer beszedni,
és amelyek még hatékonyabbak lennének. A kezelést
körülbelül fél évig kellene folytatni, ezt
követően csökkenteni lehetne, sőt megszüntetni,
ha az immunrendszer legalább részben helyreállt. Az
immunrendszer így jobban reagálhatna a vírusra, amit
a kezdet kezdetén nem tudott megtenni, hiszen a vírus támadása
azonnal megbénította. Erre terápiás célzatú
vakcina használata adna lehetőséget. A vakcina másik
alkalmazása természetesen a fertőzés elleni
védekezésre irányulna.
Más kutatási irányok azzal próbálkoznak,
hogy interleukin 2-t adagolva stimulálják az immunrendszert,
blokkolják az apoptózist. A klinika eredmények e téren
igen biztatóak. Más, afrikai vagy ázsiai növényekből
létrehozott immunrendszer-stimulánsokkal is folynak próbálkozások.
Egy lehetséges vakcina?
Az ideális vakcina természetesen preventív jellegű
volna: tökéletesen ártalmatlan, egyszerre védene
a különféle HIV-törzsek ellen, gátolná
a szexuális úton és intravénás injekcióval
történő terjedést, végül teljesen
megakadályozná a fertőzést, legalábbis
védene a betegség ellen azáltal, hogy az immunrendszer
révén elviselhető szintre csökkentené
a vírusterhelést.
Nincs sok vakcinajelölt. Tulajdonképpen ahhoz, hogy teljes
biztonságot érjünk el, lehetetlen legyengített
élő vírusokat használni. Ezek a vírusok
ismét virulenssé válhatnak vagy hosszú távon
kiszámíthatatlan hatásaik lehetnének, hiszen
nem ismerjük az emberi génrendszerbe beillesztett új
retroelemek hatását. A szóba jöhető vakcinát
tehát virális proteinekből kellene létrehozni,
például a vírusburokból.
Az egyik lehetséges út, hogy ilyen vakcinát előállítsunk,
liposzómák alkalmazása volna. Olyan kis zsírgolyócskákról
van szó, amelyeket a vírus proteinjeivel strukturáltak
és stabilizáltak. Ezek rögzülhetnek, és
igen jó immunitást indukálhatnának a nyálkahártyák
nyirokelemeinél. Az ilyen liposzómákat már
felhasználták egy kereskedelmi forgalomban lévő
vakcinában. Ezeknek a készítményeknek az az
előnyük, hogy beadhatók oltás formájában,
de orrsprayként is. Az orrnyálkahártyák immunizációja
aztán lehetővé tenné más nyálkahártyákét
is.
Konklúziók
Ma igen erőteljes kutatások folynak. A köz erőfeszítései
mellett azonban szükség van a magánerőfeszítésekre
is ahhoz, hogy gyorsabban haladhassunk, hogy rugalmasabbak legyünk.
Ezért aztán 1993-ban Federico Mayorral létrehoztuk
a Világalapítványt az AIDS kutatására,
abból a célból, hogy központokat állítsunk
fel a fejlett és a fejlődő országokban egyaránt,
természetesen az adott kormányok egyetértésével.
Az alapgondolat az, hogy olyan hálózatot hozzunk létre,
amely a szakemberek képzésével és cseréjével,
illetve az információármalással felgyorsítja
a kutatásokat. Az Elefántcsontparton kialakított kísérleti
központban minden felszerelés megvan nemcsak ahhoz, hogy fogadják
a pácienseket, hanem ahhoz is, hogy laboratóriumi vizsgálatokat
végezzenek, vagyis részt vegyenek az új gyógyszerek
klinikai tesztelésében és talán egyszer majd
az új vakcináéban is.
Nagy tévedés volna azt hinni, hogy az AIDS-et meggyógyítottuk, és a járványt ellenőrzésünk alatt tartjuk. Nem, mert a járvány továbbra is robbanásszerűen terjed sok afrikai, ázsiai és amerikai országban csakúgy, mint Kelet-Európában. Tehát nemhogy lassítani kellene, épp ellenkezőleg, meg kell sokszorozni a kutatási erőfeszítéseket annak tudatában, hogy ezek a rák, a degeneratív betegségek és az öregedés lassításához is elvezethetnek.
MIHANCSIK ZSÓFIA FORDÍTÁSA
Kérjük küldje el véleményét címünkre: lettre@c3.hu